Gli agonisti recettoriali di GLP-1 ( GLP-1 AR ) rappresentano un’opzione terapeutica consolidata per il diabete mellito di tipo 2 e il controllo cronico del peso, con un profilo di sicurezza comprovato.

Gli agonisti recettoriali GLP-1 sono farmaci a base peptidica che richiedono iniezioni sottocutanee. L’unico agonista recettoriale di GLP-1 orale approvato è una formulazione di Semaglutide in compresse che, per essere assorbita, richiede di essere miscelata con un potenziatore dell’assorbimento gastrico, il Salcaprozato di sodio. La compressa deve essere assunta a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima di mangiare o bere o assumere altri medicinali orali, e con non più di 120 ml di acqua. Nonostante queste accortezze, la formulazione orale di Semalutide ha una biodisponibilità compresa tra lo 0,4% e l’1,0%.

Orforglipron appartiene a una nuova classe di agonisti recettoriali GLP-1 non-peptidici orali. Orforglipron è un potente agonista parziale del recettore GLP-1 che, grazie una maggiore attivazione della via dell’AMPciclico ( cAMP ) rispetto al reclutamento della beta-arrestina, potrebbe offrire una desensibilizzazione recettoriale inferiore rispetto agli agonisti completi del recettore GLP-1. Orforglipron, essendo una molecola non-proteica non prevede restrizioni sulla somministrazione di cibo o acqua.

Lo studio di fase 2, di Wharton et al.[ N Engl J Med. 2023 ] ha stimato l’efficacia di schemi di dosaggio multipli di Orforglipron rispetto al placebo, a 26 e 36 settimane, in adulti non-diabetici, con obesità o con sovrappeso più almeno una comorbilità correlata al peso.
E' stata osservata una riduzione dose-dipendente del peso corporeo e dell’indice di massa corporea che, a 36 settimane, non aveva ancora raggiunto il plateau.

Il calo ponderale sembrerebbe essere superiore a Liraglutide e ai farmaci orali non-incretinici Naltrexone - Bupropione e Fentermina - Topiramato, sarebbe in linea con Semaglutide 2,4 mg per via sottocutanea e Semaglutide 50 mg orale, mentre risulterebbe inferiore alle dosi maggiori di Tirzepatide.

Gli eventi avversi e i drop out sarebbero in linea con gli studi di fase 2 degli altri agonisti del recettore di GLP-1. ( Xagena_2023 )

Wharton S et al, N Engl J Med 2023;389:2304-2305

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